MTCH2は脂肪組織におけるオートファジー制御を介して熱産生を抑制する

概要

MTCH2は種を超えて熱産生のブレーキとして働きます。脂肪組織特異的欠失によりUCP1、ミトコンドリア新生、脂肪分解、皮下白色脂肪の褐色化が亢進し、エネルギー消費が増加して高脂肪食誘発の肥満と代謝異常から保護されました。統合オミクス解析は、MTCH2がBcl-2依存性のオートファジー抑制を介して熱産生を抑制することを示しました。

主要発見

• MTCH2はハエ・げっ歯類・ヒトで保存されたエネルギー恒常性の負の制御因子。
• 脂肪組織特異的MTCH2欠失でエネルギー消費が増加し、高脂肪食肥満と代謝異常から保護。
• BATおよびscWATでUCP1、ミトコンドリア新生、脂肪分解が亢進し、scWATのベージュ化が増強。
• RNA-seq/プロテオミクス統合解析で、MTCH2がBcl-2依存的にオートファジーを抑制し熱産生を抑えることが判明。

臨床的意義

MTCH2の阻害やBcl-2–オートファジー軸の調節により、褐色/ベージュ脂肪の熱産生を高めて肥満・代謝疾患を治療できる可能性があり、ヒトでの機序検証と安全性評価が求められます。

限界

• 介入的ヒト研究がなく、ヒトでのMTCH2薬理学的操作による因果検証が未実施。
• オートファジー/熱産生の長期的増強に関する安全性は不明。

今後の方向性

選択的MTCH2モジュレーターの創製、薬理可能な下流オートファジーノードの同定、ヒト脂肪細胞系および早期臨床での有効性・安全性評価。