Decr1の治療標的化はミトコンドリア脂肪酸酸化の抑制により糖尿病マウスの心筋症を改善する

概要

Decr1はDCMで一貫して過剰発現し、心筋特異的ノックダウンは駆出率/短縮率を改善し、肥大・線維化・アポトーシス・酸化障害を軽減、過剰発現は悪化させました。機序として、Decr1がPDK4を介してHDAC3のミトコンドリア移行とHADHA脱アセチル化を促進し、過剰FAOを駆動。Decr1阻害候補の天然物（アトラノリン、クラリノン）がDCMマウスの心機能を改善しました。

主要発見

• Decr1は糖尿病心および心筋細胞で上昇（+255%、+281%、p<0.0001）。
• 心筋特異的Decr1ノックダウンでEF+41%、FS+24%、肥大−34%、線維化−69%、アポトーシス−56%、酸化障害−59%と多面的に改善。
• 機序：Decr1がPDK4を上昇させ、HDAC3のリン酸化とミトコンドリア移行、HADHAの脱アセチル化を介して過剰FAOを駆動。
• PDK4過剰発現はDecr1低下の有益効果を打ち消した。
• 天然物アトラノリンとクラリノンがDecr1を阻害し、DCMでEF/FSを改善。

臨床的意義

前臨床段階ながら、Decr1または下流のPDK4/HDAC3経路の標的化は、糖代謝中心の治療に加え、脂質毒性を伴う過剰FAOを抑制して糖尿病性心筋症の治療選択肢となり得ます。Decr1阻害薬の臨床応用に向けた橋渡し研究が促されます。

限界

• マウスおよび培養細胞の前臨床研究であり、人での検証や長期安全性データがない。
• 同定された天然阻害剤は最適化や薬物動態/薬力学評価、オフターゲット評価が必要。

今後の方向性

ヒト心筋組織でのDecr1/PDK4/HDAC3/HADHA軸の検証、小分子阻害剤の最適化、大動物DCMモデルでの有効性・安全性評価を経て早期臨床試験へ進める。