MLXのリン酸化はタンデムEボックス上のChREBP–MLXヘテロ四量体を安定化させ、糖質・脂質代謝を制御する

概要

本研究は、CK2およびGSK3によるMLXのリン酸化が、ChoRE上でのChREBP–MLXヘテロ四量体の組み立てと安定化、ひいては糖質・脂質代謝遺伝子の転写に必須であることを示しました。グルコース-6-リン酸の上昇はMLXリン酸化を阻害し、ChREBP–MLX活性を低下させます。

主要発見

• 保存モチーフ上のMLXリン酸化は、ChoRE上でのChREBP–MLXヘテロ四量体形成および転写活性に必須である。
• CK2とGSK3がMLXキナーゼとして同定され、ヘテロ四量体の安定化に寄与する。
• 細胞内グルコース-6-リン酸の上昇はMLXリン酸化を阻害し、ChREBP–MLX機能を低下させる。

臨床的意義

前臨床段階ながら、CK2/GSK3–MLXリン酸化軸を介してChREBP活性を調整することで、非アルコール性脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症、2型糖尿病などの病態制御に応用可能性があります。

限界

• 抄録からは生理学的検証の詳細が不十分で、疾患モデルでの有効性や生体での代謝アウトカムは示されていない。
• 特定組織やヒト病態への翻訳性の検証が今後の課題。

今後の方向性

生体内での組織特異的MLXリン酸化ダイナミクスの解明、CK2/GSK3–MLX軸の薬理学的操作を用いた代謝疾患モデルでの検証、リン酸化変化下での全ゲノムChoRE占有のマッピングが必要です。