甲状腺ホルモントランスポーターMCT8変異の疾患重症度への対応づけ：ゲノム・表現型・機能・構造・深層学習の統合解析

概要

本研究は、MCT8変異クラスを生存や32項目中24項目の臨床特徴に対応づけ、一般集団での軽度フェノコピーを示し、7つの機能ドメインを同定、8,151変異に対する病的度・重症度分類器（AUC 0.91/0.86）を提供しました。治療効果はLoFカテゴリ間で差がなく、遺伝カウンセリングや試験設計に資する知見です。

主要発見

• MCT8欠損における遺伝子型‐表現型関係は、生存および疾患特徴32項目中24項目に及んだ。
• 一般集団約40万人において、MCT8の一般的多型が軽度フェノコピーを呈した。
• MCT8の7つの機能ドメインを同定し、構造的理解を前進させた。
• AI分類器は8,151変異の病的度（AUC 0.91）と重症度（AUC 0.86）を高精度で予測した。
• 治療効果は喪失機能（LoF）カテゴリ間で差がなかった。

臨床的意義

SLC16A2/MCT8変異の臨床解釈を改善し、早期診断と重症度評価の標準化を可能にする。遺伝学的ワークフローへの分類器の導入を支援し、治療反応性がLoFクラスに依存しない可能性を示唆する。

限界

• 希少疾患であり、広範な祖先集団での検証なしには即時の一般化に限界がある
• 分類器の前向き臨床有用性と費用対効果は今後の検証が必要

今後の方向性

診断ワークフローへの前向き実装、さまざまな祖先集団での検証、治療層別化と転帰評価の検討。