小型イントロンスプライシング破綻が還元的カルボキシル化による脂質合成を活性化し代謝機能障害関連脂肪性肝疾患の進行を駆動する

概要

MASH進行過程で小型イントロンスプライシングが広範に破綻し、Insig1/2のイントロン保持→SREBP1c活性化→IDH1依存の還元的カルボキシル化への代謝シフトを介して新規脂質合成とアンモニア蓄積が進み、線維化が誘導されました。アンモニア除去やIDH1阻害で線維化は抑制され、Zrsr1過剰発現でスプライシング異常と病態が改善しました。スプライシングと代謝の連関が治療標的になり得ます。

主要発見

• MASHのマウスとヒトで小型イントロンスプライシングが破綻し、Insig1/Insig2のイントロン保持を介してSREBP1cがプロテオリティックに活性化。
• この破綻はIDH1依存の還元的カルボキシル化と新規脂質合成、肝アンモニア蓄積を惹起し、線維化の開始に至る。
• アンモニア除去またはIDH1阻害で肝線維化が抑制され、MASH進行が軽減。
• Zrsr1過剰発現がスプライシングを回復しMASHを改善し、小型イントロンスプライシング異常が病因機構かつ治療標的であることを示した。

臨床的意義

MASHに対し、IDH1阻害、アンモニア低下療法、スプライシング調節薬の試験実装を示唆し、小型イントロン保持シグネチャーを患者層別化・治療効果モニタリングのバイオマーカー候補として提示します。

限界

• 主として前臨床であり、ヒト介入試験による検証が未了。
• 小型イントロンスプライシングやIDH1標的のヒトにおける特異性・安全性は今後の検討課題。

今後の方向性

イントロン保持シグネチャーおよびアンモニア/IDH1軸のバイオマーカー・標的としての有用性を前向きヒトコホートで検証し、IDH1阻害とアンモニア低下の併用療法や最大の恩恵を受ける患者層の特定を進める。