KLF9 mRNAに対するNAT10媒介性N4-アセチルシチジン修飾は脂肪細胞分化を促進する

概要

NAT10がKLF9 mRNAにac4C修飾を付加して安定化し、CEBPA/B–PPARGを活性化して脂肪分化を促進する経路が同定されました。脂肪組織でのNAT10遺伝子抑制やNAT10阻害薬Remodelin投与により、高脂肪食マウスで脂肪組織拡大と体重増加が抑制されました。

主要発見

• 肥満者および高脂肪食マウスの脂肪組織でNAT10発現が上昇。
• NAT10過剰発現は脂肪分化を促進し、サイレンシングは抑制（hADSCおよび3T3‑L1）。
• acRIP‑seq/RNA‑seqでKLF9をNAT10のac4C標的として同定；NAT10はKLF9 mRNA安定性を高め、CEBPA/B–PPARG経路を活性化。
• 脂肪組織標的AAV‑shRNAによるNAT10抑制でマウスの脂肪組織拡大が減少。
• NAT10阻害薬RemodelinはKLF9 mRNAのac4Cを抑えて体重、脂肪細胞径、脂肪拡大を低下。

臨床的意義

NAT10阻害（Remodelin等）や下流のKLF9標的化は新規の抗肥満戦略となり得ます。ac4CやKLF9のシグネチャーは治療層別化・モニタリングのバイオマーカー候補です。

限界

• 前臨床段階であり、NAT10阻害のヒトでの安全性・有効性は未確立。
• RemodelinのオフターゲットやRNAアセチル化慢性抑制の影響評価が必要。

今後の方向性

選択的NAT10阻害薬の安全性/薬物動態と代謝有効性を大型動物で検証し、脂肪組織特異的送達法を開発。ヒト肥満試験でac4C/KLF9バイオマーカーを評価。