臨床用抗原虫薬ハロフジノンはGDF15およびFGF21の上昇を介して体重減少を促進する

概要

マウスおよびブタモデルにおいて、ハロフジノンは摂食抑制とエネルギー消費増加により体重減少をもたらし、インスリン抵抗性と脂肪肝を改善しました。機序として、統合的ストレス応答を活性化し、内分泌因子GDF15とFGF21を上昇させました。

主要発見

• ハロフジノンは高脂肪食肥満マウスで摂食を抑制し、エネルギー消費を増加、体重減少を誘導。
• 体重減少に伴いインスリン抵抗性と脂肪肝が改善。
• 機序：統合的ストレス応答の活性化によりFGF21およびGDF15が上昇。
• 大型動物（ブタ）モデルでも有効性のシグナルを確認し、翻訳可能性を支持。

臨床的意義

ヒトで安全性・有効性が確認されれば、ハロフジノンやISR調整薬は、GLP-1受容体作動薬が不耐の患者を含め、インクレチン系抗肥満薬を補完・代替し得ます。

限界

• 前臨床段階であり、肥満指標に対するヒトでの安全性・用量・有効性は未検証
• ISR関連の毒性やオフターゲット効果の検討が必要

今後の方向性

GDF15/FGF21薬力学、忍容性、体重・代謝アウトカムを評価する第I相用量検討試験、治療指数を最適化するISR選択的アナログの探索が望まれます。