ティルゼパチドは肥満者の代謝適応には影響しないが、脂肪酸酸化を増加させる

概要

カロリー制限下の肥満マウスでは、ティルゼパチドは代謝適応を緩和し脂肪酸酸化を増加させました。肥満者を対象とした第1相試験では、脂肪酸酸化の増加と食欲・自由摂食カロリーの低下を認めた一方、代謝適応の抑制は示されず、種を超えた作用機序が明確化されました。

主要発見

• 肥満マウスでは、カロリー制限でみられるエネルギー消費の低下が緩和され、呼吸交換比が低下＝脂肪酸酸化が増加した。
• 肥満者の第1相試験では、ティルゼパチドは脂肪酸酸化を増加させ、食欲と自由摂食によるカロリー摂取を低下させた（プラセボ比）。
• ヒトでは脂肪酸酸化の増加にもかかわらず代謝適応の抑制は検出されず、種差と機序の違いが示唆された。

臨床的意義

ティルゼパチドの効果説明では、代謝適応の抑制ではなく基質利用の変化（脂肪酸酸化）と食欲抑制を強調し、エネルギー消費を高める生活介入との併用で最適化が期待できます。

限界

• 第1相ヒト試験は症例数が少なく、短期間の急性代謝評価のみ。
• エネルギー消費の所見は種差があり、長期臨床的意義の検証が必要。

今後の方向性

より大規模な無作為化試験での長期的なエネルギー消費・基質利用の検証と、代謝適応に対抗する運動などとの併用戦略の検討が必要です。