代謝異常関連脂肪肝炎における脂肪組織マクロファージは肝線維化を活性化する細胞外小胞を分泌する（肥満雄マウス）

概要

MASH肥満雄マウスでは、脂肪組織マクロファージがmiR-155/miR-34aに富むsEVを分泌し、PPARGを抑制して肝星細胞を活性化し、肝線維化を増悪させました。抗炎症性マクロファージ由来sEVは線維化を軽減し、miRNA枯渇sEVは効果を失い、miR-155/miR-34aアンタゴミルは活性化を遮断しました。肝外シグナルの機序的役割が示されました。

主要発見

• MASHの脂肪組織マクロファージはmiR-155/miR-34aに富むsEVを分泌し、PPARGを抑制して肝星細胞を活性化した。
• MASH-ATM由来sEVの投与は肥満マウスの肝線維化を増悪させた一方、抗炎症性マクロファージ由来sEVは線維化を軽減した。
• miRNAを欠く（Dicerノックダウン）sEVは線維化活性を示さず、miR-155/miR-34aアンタゴミルが星細胞活性化を阻止し、因果性を裏付けた。

臨床的意義

前臨床段階ながら、ATM表現型やsEV内miRNA（例：miR-155/miR-34a）を標的とすることは、代謝治療を補完する新規抗線維化戦略となり得ます。

限界

• 結果は肥満雄マウスでの知見であり、ヒトでの検証がない。
• sEV miRNA標的化の用量・薬物動態・安全性は臨床評価されていない。

今後の方向性

ヒトMASHでのATM由来sEVシグネチャーとmiR-155/miR-34aの効果検証、およびsEV貨物を制御する標的送達法やマクロファージ再プログラム法の開発が求められる。