桑枝アルカロイドは2型糖尿病マウスにおいて膵臓α細胞からβ細胞への表現型転換を誘導する

概要

db/dbマウスで桑枝アルカロイド（SZ-A）は血糖を改善し、系譜追跡と二重免疫染色で確認されたα→β転換によりβ細胞面積を特異的に拡大させた。主要成分DNJはミトコンドリア複合体Iを阻害し、α細胞からβ細胞への遺伝子再プログラム化を介して転分化を促進した。

主要発見

• SZ-Aはdb/dbマウスで血糖を改善し、アカルボースと異なり島およびβ細胞面積を増加させた。
• 系譜追跡と二重免疫染色により、SZ-A投与後のα→β転換が確認された。
• 培養α細胞でDNJはα細胞マーカーを低下させ、β細胞マーカーを上昇させた。
• RNA-seqはミトコンドリア蛋白複合体の関与を示し、DNJは複合体Iを阻害、複合体I阻害でα→β転換が誘導された。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、複合体Iを標的としてα→β転換を誘導する戦略は2型糖尿病の再生療法を拓き、現行のSZ-A使用の最適化にも示唆を与える。

限界

• ヒト膵島や臨床での検証がない前臨床（マウス・細胞）研究である。
• ミトコンドリア複合体I阻害に伴うオフターゲットや長期安全性が未検討。

今後の方向性

ヒト膵島でのα→β転換と機能的インスリン分泌の検証、大動物での安全性・有効性評価、DNJの用量・送達最適化や併用戦略の検討が必要。