2型糖尿病におけるヒトiPS細胞由来肝細胞の細胞内在性インスリンシグナル欠損

概要

iPS細胞由来肝細胞とリン酸化プロテオミクスにより、T2Dで古典的インスリンシグナルの喪失と新規リン酸化プログラムの出現が示され、ROCK1/2やMST4、BCKDKが関与。ROCK1/2阻害でインスリン作用が部分的に回復し、肝インスリン抵抗性の治療標的候補が示されました。

主要発見

• T2D肝細胞ではPI3K/AKT経路標的を含む300超のリン酸化部位でインスリンシグナル低下を認めた。
• Rho-GTPase、RNA代謝、小胞輸送、クロマチンなどに関わる500超の新規リン酸化が出現した。
• キノーム解析でROCK1/2やMST4/BCKDKの活性化とAKT2/3の低下が示唆され、ROCK1/2阻害でインスリン作用が部分回復した。

臨床的意義

ROCK1/2（必要に応じてMST4/BCKDK）を肝インスリン作用回復の薬理標的として示唆し、リン酸化シグネチャーに基づく層別化バイオマーカー開発を後押しします。

限界

• ヒトin vivoでの検証がない前臨床in vitro研究である
• サンプルサイズやドナー異質性の詳細が十分に示されていない

今後の方向性

ROCK1/2等のキナーゼ阻害薬を翻訳モデルや早期臨床試験で検証し、リン酸化シグネチャーに基づく肝インスリン抵抗性の表現型層別化バイオマーカーを開発する。