ケトン体生成は脂肪酸酸化を超える機序により代謝機能障害関連脂肪性肝疾患を軽減する

概要

ヒトのフラックス解析とマウス遺伝学により、ケトン体生成の維持が総脂肪酸酸化だけでは説明できない機序でMASLD/MASHの肝障害を軽減することが示された。HMGCS2欠損はMASLD/MASH様表現型を誘導し、BDH1欠損は酸化低下を示すが肝障害は悪化せず、ケトン体関連の保護シグナルを示唆する。

主要発見

• ヒトMASHで肝障害はケトン体生成と総脂肪酸酸化と相関し、TCA回転とは相関しない。
• 肝HMGCS2欠損は脂肪酸酸化を低下させ、マウスでMASLD/MASH様表現型を誘導する。
• BDH1欠損は酸化低下を示すが脂肪性肝障害を悪化させない。
• 総脂肪酸酸化は進展の主因ではなく、ケトン体生成が追加機序で保護的に作用する。

臨床的意義

肝ケトン体生成を高め・維持する食事・薬理学的介入はMASLD/MASHの肝障害リスク低減に有望であり、ケトン体フラックスのバイオマーカーは患者層別化に有用となり得る。

限界

• ヒトデータは相関的であり、ケトン体生成強化の介入的検証が必要。
• 病因や併存症にわたる一般化可能性や長期予後は未評価。

今後の方向性

MASLD/MASH患者での食事・薬理学的ケトン体生成強化介入の試験と、肝保護に関与するケトン体シグナル経路の解明。