ヒト腸内の一般的細菌が合成するポリペプチドはげっ歯類の代謝を改善する

概要

Ruminococcus torquesが産生する循環ペプチドRORDEP1/2はヒトの体脂肪と逆相関し、げっ歯類の代謝を因果的に改善しました。マウスではRORDEP産生株が耐糖能改善・骨密度増加・脂肪量減少をもたらし、組換えRORDEP1はインクレチン応答とインスリン作用を高め、肝糖新生や糖原分解を抑制しました。

主要発見

• 腸内共生菌Ruminococcus torquesが産生する2つのヒト循環ペプチド（RORDEP1/2）を同定し、体脂肪と逆相関を示しました。
• RORDEP産生株は高脂肪食マウスや食餌性肥満マウスで耐糖能改善・骨密度増加・脂肪量減少をもたらし、熱産生/脂肪分解関連遺伝子を上方制御しました。
• 組換えRORDEP1はラットでGIPを低下させ、GLP‑1・PYY・インスリンを増加させました。
• 腸管内投与したRORDEP1は肝臓の糖産生抑制に対するインスリン作用を増強し、肝の遺伝子発現を糖原合成/解糖方向へ再プログラムしました。

臨床的意義

前臨床段階ながら、RORDEPやRORDEP産生プロバイオティクスはGLP‑1/PYYシグナルを高め、脂肪減少と肝インスリン感受性改善を目指す新規治療候補となり得ます。安全性・免疫原性・持続性の臨床評価が必要です。

限界

• 前臨床のげっ歯類データであり、ヒトでの有効性・安全性は不明。
• R. torques株間のばらつきや、ヒトでのペプチドのバイオアベイラビリティ/安定性に課題がある可能性。

今後の方向性

RORDEP1のヒトでの薬物動態・安全性・インクレチン反応の第1相試験、RORDEP産生プロバイオティクスの標準化開発、肥満/脂肪肝/2型糖尿病におけるバイオマーカー駆動試験。