コレステロールから性ステロイド生合成への迂回経路はCYP17A1を回避する

概要

CYP51A1がオキシステロールからアンドロゲンへと変換する経路を担い、CYP17A1を回避することが示されました。57種のP450のスクリーニングと安定同位体トレーシングにより、CYP51A1のみがこの迂回を可能にし必須であることが確認され、CYP17A1阻害下でも持続するアンドロゲン産生の機序を提示します。

主要発見

• オキシステロールからアンドロゲンへのCYP51A1媒介経路を同定し、CYP17A1を回避することを示した。
• 57種のヒトP450のうち、CYP17A1を迂回できたのはCYP51A1のみであった。
• 重水素標識オキシステロールのトレーシングで、迂回経路を介したアンドロゲンへの前駆体フラックスを実証した。
• 安定同位体を用いた遺伝学的解析により、この生合成経路にCYP51A1が必須であることを示した。

臨床的意義

オキシステロール中間体やCYP51A1活性を指標とするバイオマーカー開発や、アビラテロン等のCYP17A1阻害薬抵抗性を克服する併用戦略の設計に寄与し得ます。

限界

• 主として前臨床の機序研究であり、臨床的なin vivo検証が限定的である。
• 本経路の生理的意義や組織横断的な制御機構は未解明な点が残る。

今後の方向性

ヒトにおけるCYP51迂回経路の組織分布と制御機構の解明、CYP17A1阻害薬抵抗性前立腺癌でのCYP51A1阻害の治療評価、経路活性の体液バイオマーカー開発が求められる。