GLP-1受容体はERMCSでVAPBおよびSPHKAPと結合しβ細胞のミトコンドリア再構築と機能を制御する

概要

GLP-1RA刺激により、エンドソーム上のGLP-1受容体が小胞体係留因子VAPBとAKAPであるSPHKAPとERMCSで会合し、局所cAMP/PKAシグナルのハブを形成する。これによりMICOSのリン酸化が変化し、ミトコンドリア再構築を介してβ細胞のインスリン分泌とストレス耐性が向上する。

主要発見

• GLP-1RA刺激後、エンドソーム上のGLP-1受容体はERMCSでER係留因子VAPBと結合する。
• GLP-1受容体はSPHKAPを介してPKA-RIα凝集体を形成し、ERMCS局在のcAMP/PKAシグナルを生成する。
• MICOSのリン酸化とミトコンドリア再構築が起こり、β細胞のインスリン分泌とストレス耐性が向上する。
• T2D/肥満GWASに関連するSPHKAPが本経路の重要なAKAP足場として機能する。

臨床的意義

GLP-1受容体作動薬がERMCSでの局所cAMP/PKAシグナルを組織化してβ細胞機能を維持し得ることを支持する。SPHKAP/VAPB複合体は2型糖尿病でβ細胞のレジリエンスを高める新規治療標的となり得る。

限界

• 前臨床の機序研究であり、無作為化臨床検証はない
• 疾患各段階でのin vivoにおける量的因果寄与は未確立

今後の方向性

SPHKAP/VAPB複合体標的化がin vivoでβ細胞の生存・機能を高めるか、またERMCS局在PKAシグナルを薬理学的に調節してGLP-1RAの効果を増強できるかを検証する。