PPARα依存のミトコンドリアプログラミングの制限がヒト幹細胞由来β細胞の分化を抑制する

概要

SC由来β細胞の代謝未熟性は、ミトコンドリア量や構造ではなくPPARα主導の転写ネットワークの制限に起因する。PPARα作動薬（WY14643）はミトコンドリア標的の発現を回復させ、インスリン分泌とSC-β形成をin vitroおよび移植後に増強する。

主要発見

• SC-β細胞はミトコンドリア転写プログラミングの制限により酸化代謝と脂肪酸代謝が低い。
• 欠損はミトコンドリア量・構造・ゲノムの問題によらない。
• SC膵島でPPARα標的の発現が乏しく、WY14643がそれを誘導しインスリン分泌を改善する。
• PPARα活性化はin vitroおよび移植後のSC-β形成を増加させる。

臨床的意義

PPARα作動薬は分化プロトコールや移植周術期に組み込み、治療用SC-β細胞の機能と数を高める細胞治療戦略となり得る。

限界

• 前臨床段階であり、本用途での臨床グレードPPARα作動薬の適用と安全性は未検証
• PPARα活性化に伴う代謝性オフターゲット影響の評価が必要

今後の方向性

PPARα活性化をGMP準拠の分化工程に組み込み、大動物モデルおよび早期臨床で移植片機能・安全性・持続性を検証する。