内皮IRE1αはトロンボスポンジン-1 mRNA分解を促進し、膵島の代謝ストレス適応を支持する

概要

高脂肪食負荷マウスで内皮特異的IRE1α欠失は、膵島内血管新生と増大の抑制を伴うインスリン分泌不全と耐糖能低下を引き起こした。IRE1αのRNase活性は内皮におけるTHBS1 mRNAを分解し、抗血管新生圧を解除して膵島の適応的血管化を促進する。

主要発見

• 高脂肪食負荷雄マウスで内皮IRE1α欠失はインスリン分泌障害を伴う耐糖能低下を引き起こした。
• 内皮IRE1α欠失は体脂肪量に影響せず、膵島内血管新生と代償性膵島増大を減弱させた。
• IRE1αのRNase活性は膵島内皮のTHBS1 mRNAを分解し、抗血管新生シグナルを緩和して膵島適応を支えた。

臨床的意義

内皮IRE1α–THBS1軸を標的とすることで、肥満や2型糖尿病における膵島再血管化とβ細胞機能適応を高め得る可能性があり、代謝治療への血管中心の補完戦略となり得る。

限界

• 前臨床マウス研究であり、ヒトへの外挿可能性は今後の検証が必要。
• 雄マウス中心で性差の検討が不十分。

今後の方向性

IRE1α–THBS1シグナルの薬理学的制御のin vivo検証、性差の評価、ヒト膵島内皮および肥満関連糖尿病での妥当性評価が望まれる。