骨格筋由来マイオカインSIRPαは糖尿病腎症を増悪させる

概要

本研究は、骨格筋由来SIRPαが近位尿細管の脂肪酸酸化を阻害し線維化を促進することで糖尿病腎症を悪化させる循環性メディエーターであることを示しました。筋特異的SIRPα欠損や抗SIRPα抗体投与は、高血糖が持続していてもマウスの腎障害を軽減し、ヒトDKD患者では血清SIRPα上昇が認められました。

主要発見

• 肥満誘発糖尿病マウスおよびDKD患者で血清SIRPαが上昇していた。
• 筋特異的SIRPα欠損は肥満とDKDから保護し、インスリンシグナルと尿細管の脂肪酸酸化を改善し腎内中性脂肪沈着を低減した。
• 外因性SIRPαは近位尿細管の脂肪酸酸化・ATP産生を障害し腎線維化を悪化させた。
• 抗SIRPαモノクローナル抗体はSTZ糖尿病マウスで悪液質、高脂血症、腎脂質沈着、腎機能障害を改善した。

臨床的意義

ヒトで検証されれば、SIRPαはDKDリスク層別化のバイオマーカーおよび血糖管理とは独立した腎保護の治療標的となり得ます。進行性DKD患者への補助療法開発に道を開く可能性があります。

限界

• 前臨床研究であり、抗SIRPα療法のヒトでの有効性・安全性は不明。
• 循環SIRPαの腎尿細管での受容体・取り込み機構は未解明。

今後の方向性

SIRPαの腎標的・受容体の同定、前向きコホートでの予後バイオマーカー検証、抗SIRPα治療の早期臨床試験の開始。