多能性幹細胞からヒト胎生期副腎皮質の機能的ゾーネーション動態をモデル化する

概要

ヒト多能性幹細胞由来副腎オルガノイドは胎生期ゾーネーションを再現し、カプセルのRSPO3/WNTが決定帯前駆細胞を規定し、RSPO3とACTHによりコルチゾール・アンドロゲン産生帯へ分化しました。NR0B1欠損は原基から胎児帯への変換を誘導し、X連鎖性副腎低形成症をモデル化しました。決定帯細胞とカプセル細胞の共移植で、in vivoでACTH応答性のゾーネーションが再構築されました。

主要発見

• 多能性幹細胞由来副腎オルガノイドは、RSPO3/WNTにより決定帯前駆細胞が規定されるカプセルから中心へのゾーネーションを再現。
• RSPO3とACTHの影響下で、前駆細胞はコルチゾール産生移行帯およびアンドロゲン産生胎児帯へ分化。
• NR0B1欠損は決定帯の規定を障害し、原基から胎児帯への変換を誘導し、X連鎖性副腎低形成症の機序を再現。
• 決定帯細胞とカプセル細胞の共被包・移植により、in vivoでACTH応答性のゾーネーションを再構築。

臨床的意義

副腎不全に対する再生医療の基盤となり、WNT/ACTH経路修飾薬のスクリーニングや遺伝子・細胞治療の検証に適したヒトモデルを提供します。

限界

• 前臨床のオルガノイドおよび移植モデルが中心で、長期機能と安全性は未確立
• 成人副腎生理や疾患多様性への一般化可能性は今後の検証が必要

今後の方向性

薬剤スクリーニング、先天性副腎疾患に対する遺伝子編集、ならびに副腎不全への移植プロトコル開発に活用する。