CRISPRスクリーニングとin vivoマウスQTLマッピングにより同定されたプロインスリン制御因子

概要

全ゲノムCRISPRスクリーニングとマウスQTLマッピングにより、プロインスリン制御がゴルジ体中心であること、PDIA6が産生の鍵制御因子であることが示された。ゴルジ体への輸送は細胞内プロインスリンを増加させ、逆方向の輸送は低下させ、これは折りたたみ状態とは独立していた。

主要発見

• 全ゲノムCRISPRスクリーニングにより、β細胞内のプロインスリン/インスリン比を制御する84因子を同定した。
• 機能注釈から、プロインスリンの貯蔵と量の制御における主軸がゴルジ体輸送であることが示された。
• マウスQTLマッピングでPDIA6が収斂し、PDIA6ノックダウンは折りたたみ状態に影響せずにゴルジ体/分泌顆粒でのプロインスリンを低下させ、UPR非依存的に産生障害を引き起こした。

臨床的意義

PDIA6やゴルジ体輸送経路を標的化することで、プロインスリン/インスリンバランスの是正やβ細胞機能不全に対する新規治療・バイオマーカー開発が期待される。

限界

• 前臨床モデル（細胞株・マウス）に依存しており、臨床的外的妥当性が限定的。
• 輸送経路の効果はβ細胞の状態やストレス条件により依存性がある可能性。

今後の方向性

PDIA6とゴルジ体輸送の標的性をヒト膵島ex vivoおよび糖尿病モデルin vivoで検証し、選択的モジュレーターを開発してプロインスリン/インスリン比や血糖制御への影響を評価する。