siRNA JNJ‑73763989はNA併用の慢性肝炎D患者でHBs抗原とHDV RNAを低下させるが、ALTフレアを誘発する可能性がある

概要

NA併用下の慢性肝炎D患者22例を対象とした第2相二重盲検RCTで、HBs抗原標的siRNA（JNJ‑3989）はHDV RNAおよびHBs抗原を低下させました。一方でALT上昇が高頻度に発生し、多数が治療中止に至り、特にベースラインHBs抗原が高値の症例で顕著でした。

主要発見

• 主要評価項目（HDV RNA 2ログ10以上低下）は、治療群で4/17例（24%）に達成、対照群では0/5例でした。
• JNJ‑3989投与例のうち12/17例（71%）でALT上昇により治療中止となりました。
• JNJ‑3989曝露歴のある参加者（即時投与または遅延投与）では14/21例（67%）に予期せぬALT上昇が発生し、中止後に基線へ回復しました。
• 治療中の参加者でHBs抗原およびHDV RNAの低下が観察されました。

臨床的意義

JNJ‑3989はHBs抗原低下を介してHDVに対する抗ウイルス活性を示すものの、厳格な肝酵素モニタリングと慎重な患者選択が不可欠であり、安全性最適化と大規模試験が行われるまで臨床実装は時期尚早です。

限界

• 症例数が少なく、ALTフレアに伴う中止率が高い
• 多くの症例で治療曝露が不完全で、一般化可能性が限定的

今後の方向性

有効性と肝毒性のバランスを最適化するため、用量最適化、ベースラインHBs抗原閾値設定、免疫モニタリングを備えた大規模層別化RCTが必要です。ALTフレアの機序解明研究も求められます。