FGF21は肝のレプチン抵抗性を反転させることでレプチンと相乗し、肥満関連代謝併存症を抑制する

概要

FGF21はアディポネクチン–STAT1–LEPR経路を介して肝のレプチン感受性を回復させ、長時間作用型FGF21/レプチン二重作動薬は摂食量に影響せずに優れた代謝改善効果を示した。ヒト肝細胞・肝オルガノイドでは、アディポネクチンが脂質毒性下のLEPRbを回復させ、レプチンの糖新生抑制と脂肪肝改善作用を再現した。

主要発見

• FGF21は脂肪細胞のアディポネクチン分泌を促し、肝細胞でSTAT1を活性化してLEPR発現を誘導し、肝のレプチン抵抗性を反転させた。
• 長時間作用型FGF21/レプチン二重作動薬は、摂食量を低下させずに体重増加、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常、MASLDを単独作動薬より強力に抑制した。
• ヒト初代肝細胞・肝オルガノイドでは、アディポネクチン（FGF21ではなく）がパルミテート/オレイン酸誘導のLEPRb低下を回復し、レプチンの糖新生抑制と脂肪蓄積抑制を復元した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、インスリン抵抗性・脂質異常・MASLDなど肥満関連併存症に対するFGF21/レプチン二重作動薬の開発を後押しする。アディポネクチン–STAT1–LEPR軸のバイオマーカーは、患者選択や薬力学モニタリングに有用となり得る。

限界

• 前臨床であり、二重作動薬のヒトでの有効性・安全性データがない。
• 長期投与での持続性・安全性やオフターゲット作用は未確立。
• 多様なヒト代謝表現型への一般化可能性は不明。

今後の方向性

アディポネクチン–STAT1–LEPR指標による層別化を伴うFGF21/レプチン二重作動薬の第I相試験、用量反応と心・肝・腎アウトカム評価、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬との併用戦略の検討。