発汗塩化物濃度はCFTR機能を反映し、CFTR調節薬治療後の臨床転帰と相関する

概要

第3相試験の統合解析とトランスレーショナル評価により、発汗塩化物濃度はCFTR機能を的確に反映し、CFTR調節薬下の臨床効果と一致した。発汗塩化物を<60 mmol/L、理想的には<30 mmol/Lに到達させることが優れた転帰と関連し、薬力学的目標かつ代替エンドポイントとしての有用性を支持する。

主要発見

• 発汗塩化物はヒト気管支上皮細胞におけるCFTR依存性塩化物電流と強く相関した。
• 調節薬治療後の発汗塩化物<30および30–<60 mmol/Lは、≥60 mmol/Lと比べて肺機能・BMI・患者報告アウトカムの改善、肺増悪の減少、縦断的肺機能の好転と関連した。
• 第3相試験の統合解析は、発汗塩化物をCFTR機能回復を反映する代替エンドポイントとして支持した。

臨床的意義

CFTR調節薬治療では発汗塩化物の低下を薬力学的目標とし、<60 mmol/L、理想的には<30 mmol/Lを目指して臨床効果最大化・用量最適化・規制上のエンドポイント設定に活用する。

限界

• 二次的・事後解析であり、因果関係は断定できない。
• 遺伝子型や個々の調節薬レジメンによる一般化可能性に限界があり、抄録内で正確なサンプルサイズが示されていない。

今後の方向性

発汗塩化物閾値に基づく用量増量や併用戦略を検証する前向き目標到達型試験の実施、および遺伝子型・年齢層を超えた検証。