呼吸器学 - 論文一覧

ヨーロッパ由来の2種のMERS関連コロナウイルスは、既知のACE2結合部位から>45 Å離れた新規界面でACE2を利用する。105種のACE2直交体の機能スクリーニングから、ACE2 N432糖鎖などの宿主域決定因子が同定され、強力な可溶性コウモリACE2デコイの設計にも成功した。

HKU5コロナウイルスは新規の結合様式でACE2を利用し、単一アミノ酸変化でヒトACE2利用が可能となる。宿主嗜好性決定因子の地図化、小分子阻害薬（臨床化合物を含む）の同定、MERS-CoVとの抗原性の違いを示し、アウトブレイク対応に資する。

種横断の単一細胞・制御解析により、肺の遺伝子プログラムの大部分は硬骨魚類の出現以前から存在し、その後に肺特異的エンハンサーと哺乳類特異的な肺胞の革新が加わったことが示された。肺胞Ⅰ型細胞は哺乳類特異的であり、sfta2欠損マウスは重篤な呼吸障害を示し、新規肺遺伝子の機能が確立された。

本多施設機序研究は、TGF-βシグナルを介してEBウイルス（EBV）が小児多系統炎症性症候群（MIS-C）に関与することを示しました。小児におけるSARS-CoV-2後の高炎症状態に至る免疫経路を解明し、バイオマーカーや治療標的の可能性を示しています。

ROSE試験のARDS 160例におけるプラズマメタボロミクスと全血トランスクリプトミクス統合解析により、死亡と関連する4つの分子署名を同定しました。表現型間で共通してミトコンドリア機能障害が認められ、独立した敗血症コホートで再現されました。

HKU5-CoV系統2はヒトACE2を効率的に利用し、サルベコウイルスに類似した結合足跡を持つことが示された。実ウイルスはhACE2細胞系およびヒト呼吸器・腸管オルガノイドに感染し、系統1より高い適応性と広い指向性を示した。これらはメルベコロナウイルスの人獣共通感染リスクを高める知見である。

本無作為化プラセボ対照ヒト曝露試験で、BPZE1は毒性百日咳菌の定着を予防または大幅に低減しました。適切接種量のプロトコール準拠集団では、曝露後9・11・14日のいずれでも検出不能であった割合がBPZE1群60%、プラセボ群25%（p=0.033）でした。安全性は良好で、有害事象は主に軽度で重篤事象はありませんでした。

本研究は、重症呼吸ウイルス感染時にマクロファージのペルオキシソームが炎症終息と肺胞再生を制御することを示した。ペルオキシソームの保持は脂質代謝・ミトコンドリア機能を支え、インフラマソーム/IL-1βを抑制してSARS-CoV-2後の病的な肺胞移行細胞の蓄積を制限する。

祖先株、Delta、Omicronの各波における接種者・非接種者の鼻咽頭スワブを単一細胞RNAシーケンスで解析し、DeltaとOmicronで鼻粘膜の細胞組成が類似し、骨髄系細胞やT細胞、ウイルス転写物がパターンを規定することを示した。本統合データは、変異株およびワクチン接種状況が粘膜免疫景観をどのように形作るかを明らかにする。

in situクライオ電子線トモグラフィーにより、細胞内でのミトコンドリア呼吸鎖複合体のネイティブ構造と空間配置が直接マッピングされた。これにより、生体内での電子伝達とプロトン輸送の協調機構が示唆され、呼吸効率や関連疾患の理解に構造的基盤を提供する。

CXCL13で再プログラム化された肺間質マクロファージが、インテグリンβ2を集積した小型EVを分泌し、血栓形成と転移を促進する「血栓性ニッチ」を同定した。肺微小環境由来EVが全身の血栓炎症と転移に結びつく機序を示し、ITGB2やCXCL13軸の治療標的化の可能性を示唆する。

SARS-CoV-2の産生性感染を支持するヒトACE2発現ブタを樹立し、重症ヒトCOVID-19に類似する臨床徴候と肺の免疫病理を再現しました。上・下気道で感染7日目までウイルス増殖が検出されました。

本研究は、呼吸器病原体であるエンテロウイルスD68の細胞侵入受容体がMFSD6であることを同定しました。これにより宿主指向性の機序が明確となり、ウイルス侵入阻害を介した治療戦略の可能性が拓かれます。

122例（再発57例）のステージI NSCLCで統合オミクス解析を行い、固形/微小乳頭優位、ゲノム不安定性、APOBECシグネチャーが再発と関連することを示した。PRAMEは低メチル化かつ過剰発現し、TEAD1結合部位の低メチル化がPRAME転写を促進、PRAME抑制によりEMT関連遺伝子が低下し転移が抑えられた。多層オミクスクラスタリングにより再発リスクと治療脆弱性が異なる4サブグループに層別化できた。

COVID-19のびまん性肺胞障害を段階別に解析した多層オミクス地図により、早期のインターフェロン／メタロチオネイン、後期の線維化関連コラーゲンのシグネチャーを同定し、内皮SERPINE1/PAI-1の上昇から線溶抑制が示唆されました。さらに、マクロファージ由来SPP1シグナルが早期の主要な制御因子として浮上しました。

バーコード化H1N1を用いたフェレット実験により、鼻腔・気管では適応進化に有利な高い多様性が維持される一方、肺ではシーディングのボトルネックにより乏クローン性で遺伝的に異なる集団が形成されることが示された。接種経路は肺内集団構造に影響し、時間経過とともにバーコード多様性は低下する一方で局所的な新規変異により部位間の分岐が進行した。

炎症によりカテプシンKがアンジオポエチン2を25/50 kDa断片へ切断しTie2拮抗化、敗血症で内皮不安定化を惹起する。オダナカチブによる阻害でマウス生存率は改善し、ヒト敗血症ではANGPT2断片が増加し不良転帰と関連した。

腫瘍保有高齢マウスでは、抗PD-(L)1療法によりICOS陽性CD4+T細胞が活性化し、胚中心B細胞応答を介してirAE様の肺障害を惹起した。ICOS–ICOSL遮断で障害は軽減し、局所IL-21で再誘導された。養子移入と単一細胞解析から、高齢宿主環境と病的CD4+T細胞の双方が必要と示された。患者でもCD4+T細胞のICOS上昇が後のirAE発症と相関した。

クライオEMにより、ボルテゾミブの非化学量論的結合が結核菌ClpP1P2を活性化し、ClpC1/ClpXのリクルートを促進、基質チャネルのゲーティング機構を明らかにしました。臨床使用薬を既知のTB標的の制御に結び付ける知見です。

XYLT1は再発転移した早期肺腺癌で高発現し、IκBαのsGAG結合とプロテアソーム分解を促進してNF-κBを活性化し、転移を促進します。プロテオグリカン修飾が転移ドライバーとして炎症経路を作動させることを示し、バイオマーカーや治療標的の可能性を提示します。

本研究は、MFSD6がEV-D68の細胞付着・侵入に必須の受容体であることを示し、MFSD6-Fcデコイがin vitroでの取り込みと感染を阻害し、新生マウスの致死を予防することを示した。治療標的となる侵入機構を提示する。

アレルゲン吸入およびレポーターマウスを用いて、IgEへのクラススイッチが主に肺内で起こり、肺常在メモリーB細胞（IgG1+ MBCが有力）が気道のIgE応答を維持することを示した。呼吸器におけるアレルギー持続の局所記憶回路が明らかとなった。

CXCL8がCXCR1/2に結合してMAPKシグナルを活性化し、hnRNP‑Kの細胞質移行とウイルスRNAの認識を高めることで、EV‑D68の複製を促進し、同様の効果がインフルエンザやライノウイルスでも認められた。CXCL8/CXCR1/2の遺伝学的・薬理学的阻害はin vitroで複製を低下させ、この軸が汎呼吸器ウイルスの治療標的となり得ることを示す。

KMT2AがH3K4me3を介して線維芽細胞のPU.1を上方制御し、肺線維化を駆動することを示した機序研究である。線維芽細胞特異的KMT2Aノックダウン、PU.1欠損、およびKMT2A複合体阻害剤mm102はいずれもブレオマイシン肺線維化を軽減し、KMT2A→PU.1軸の治療標的性を示した。