ヒストンメチルトランスフェラーゼKMT2Aは線維芽細胞で線維化促進因子PU.1を標的化して肺線維化を促進する

概要

KMT2AがH3K4me3を介して線維芽細胞のPU.1を上方制御し、肺線維化を駆動することを示した機序研究である。線維芽細胞特異的KMT2Aノックダウン、PU.1欠損、およびKMT2A複合体阻害剤mm102はいずれもブレオマイシン肺線維化を軽減し、KMT2A→PU.1軸の治療標的性を示した。

主要発見

• IPF肺およびブレオマイシン傷害マウス肺でKMT2A陽性線維芽細胞が増加した。
• 線維芽細胞KMT2AノックダウンおよびKMT2A複合体阻害剤mm102はブレオマイシン誘発肺線維化を軽減した。
• KMT2AはPU.1プロモーターのH3K4me3を介してPU.1を上方制御し、線維芽細胞特異的PU.1欠損は線維化を抑制した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、KMT2A阻害は既存抗線維化薬を補完しうる。またPU.1/H3K4me3シグネチャーは患者層別化バイオマーカーとなる可能性がある。

限界

• ブレオマイシンモデルはヒト慢性IPFの病態を完全には再現しない可能性がある
• mm102の選択性とトランスレーショナル薬理の更なる検討が必要

今後の方向性

薬物動態・薬力学に優れた選択的KMT2A阻害薬の開発、PU.1/H3K4me3シグネチャーとKMT2A活性の前向きヒトIPFコホートでの検証、既承認抗線維化薬との併用評価。