MERS関連コロナウイルスにおけるACE2利用の複数の独立した獲得

概要

ヨーロッパ由来の2種のMERS関連コロナウイルスは、既知のACE2結合部位から>45 Å離れた新規界面でACE2を利用する。105種のACE2直交体の機能スクリーニングから、ACE2 N432糖鎖などの宿主域決定因子が同定され、強力な可溶性コウモリACE2デコイの設計にも成功した。

主要発見

• cryo-EMにより、既知のACE2利用コロナウイルスとは>45 Å離れた新規ACE2結合様式が明らかになった。
• 105種の哺乳類ACE2直交体解析から、認識を制限するACE2 N432糖鎖などの宿主嗜好性決定因子を同定した。
• 強力な中和活性を有する可溶性P. nathusii ACE2変異体を設計・作製した。

臨床的意義

宿主域を規定するACE2糖鎖や単一アミノ酸制約を示し、監視優先順位付けを改善する。デコイ受容体や広域治療薬の開発にも理論的基盤を与える。

限界

• 本研究はin vitroおよび構造解析が中心で、ヒトでの感染動態は直接検証していない。
• ACE2直交体特異性が狭く、検討株の宿主域は限定的であるため、より広範なサンプリングが必要。

今後の方向性

デコイACE2や阻害薬のin vivo検証を行い、他のメルベコウイルスクレードへ監視を拡大し、ヒト気道オルガノイドや動物感染モデルでスピルオーバー可能性を評価する。