脂肪酸酸化による肺前駆細胞の可塑性と修復の制御

概要

ヒトIPFの単一細胞データと組織染色、AT2細胞でのCPT1a操作を組み合わせ、脂肪酸酸化がミトコンドリア機能とAT2修復を維持し、SMAD7を介してTGF-βシグナルを抑制し、基底様／分泌細胞様の中間状態や線維化を防ぐことを示しました。CPT1a欠損は異常上皮中間細胞の蓄積と線維化感受性の増大をもたらします。

主要発見

• IPF肺の肺胞上皮ではFAO関連遺伝子発現が低下（単一細胞RNA解析と組織染色）。
• AT2細胞でのCPT1a阻害はミトコンドリア機能障害と基底様／分泌細胞マーカーの獲得を引き起こし、線維化感受性を増大。
• CPT1a欠損はSMAD7低下とTGF-βシグナル活性化を介して異常上皮中間細胞の蓄積を促進。

臨床的意義

AT2細胞のFAO強化やCPT1a機能回復により正常修復を回復し線維化を抑制できる可能性があり、代謝標的治療の開発を後押しします。

限界

• 前臨床モデルであり、臨床的有益性を示す介入的人体データは未提示。
• AT2細胞を標的としたCPT1a操作の安全性・有効性について翻訳研究が必要。

今後の方向性

FAO増強やCPT1a活性化戦略を翻訳モデルおよび早期臨床試験で検証し、SMAD7/TGF-β活性や上皮中間細胞などのバイオマーカーで反応性を評価。