多層オミクス解析によりステージI非小細胞肺癌の再発に関する生物学的・臨床的知見を解明

概要

122例（再発57例）のステージI NSCLCで統合オミクス解析を行い、固形/微小乳頭優位、ゲノム不安定性、APOBECシグネチャーが再発と関連することを示した。PRAMEは低メチル化かつ過剰発現し、TEAD1結合部位の低メチル化がPRAME転写を促進、PRAME抑制によりEMT関連遺伝子が低下し転移が抑えられた。多層オミクスクラスタリングにより再発リスクと治療脆弱性が異なる4サブグループに層別化できた。

主要発見

• 固形/微小乳頭優位、ゲノム不安定性、APOBEC関連シグネチャーが再発と関連した。
• 再発肺腺癌でPRAMEが有意に低メチル化・過剰発現し、TEAD1結合部位の低メチル化がPRAME転写を促進した。
• PRAME抑制によりEMT関連遺伝子が低下し、転移が抑制された。
• 単一細胞解析では、高CNV負荷のAT2細胞、疲弊CD8+T細胞、Macro_SPP1などの生態系変化が再発腫瘍を特徴づけた。
• 多層オミクス・クラスタリングにより再発リスクと治療脆弱性が異なる4サブグループに層別化できた。

臨床的意義

PRAMEの低メチル化・発現は再発リスクのバイオマーカーおよび治療標的となり得る。また多層オミクス層別化は、ステージI NSCLCにおける補助療法戦略やフォロー強度の最適化に資する。

限界

• 単一コホートかつ中等度のサンプルサイズ（n=122）のため一般化可能性に制約
• 観察研究であり一部関連の因果推論は困難
• 外部検証および前向き臨床有用性の検証が必要

今後の方向性

PRAME関連バイオマーカーやメチル化検査の前向き検証、PRAME/TEAD1軸の治療標的化の評価、ステージI NSCLCの補助療法試験に多層オミクス層別化を組み込む研究が望まれる。