NEK6によるFOXN3のリン酸化はSmadシグナル伝達を介して肺線維症を促進する

概要

本研究は、線維化転写を制御するNEK6–FOXN3–Smad軸を同定しました。NEK6がFOXN3をリン酸化して分解を促し、Smad4のユビキチン化が低下してSmad複合体活性が持続し、肺線維症が促進されます。臨床検体ではFOXN3とSmad4の発現が逆相関を示しました。

主要発見

• FOXN3はSmad転写活性を抑制し、Smad4のユビキチン化を促進してSmad2/3/4のクロマチン結合を阻害することで肺線維症を抑制する。
• 線維化刺激下でNEK6がFOXN3のS412/S416をリン酸化し、FOXN3の分解を誘導してSmad転写活性を解放する。
• 臨床の線維症検体ではFOXN3とSmad4の発現が逆相関を示し、NEK6–FOXN3–Smad軸の翻訳的意義を支持する。

臨床的意義

NEK6阻害薬やFOXN3の安定化戦略により、Smad依存の線維化シグナルを減弱できる可能性があります。FOXN3/Smad4発現パターンは、特発性肺線維症の疾患活動性や治療反応性のバイオマーカーとなり得ます。

限界

• 主として前臨床の機序的証拠であり、NEK6阻害薬を用いたin vivo介入検証は抄録中に記載がない。
• サンプルサイズやin vivo効果量の詳細が抄録に示されておらず、結果の堅牢性・一般化可能性の評価が制限される。

今後の方向性

NEK6阻害薬やFOXN3安定化アプローチを肺線維症動物モデルで検証し、IPF前向きコホートでFOXN3/Smad4のバイオマーカー価値を確認、同軸標的化の安全性・有効性の両立を評価する。