平滑筋におけるASH2L欠損は肺血管リモデリングを駆動する

概要

PH患者肺動脈でASH2Lは低下し、重症度と相関しました。ASH2L欠損はKLF5–FBXW7複合体を介したKLF5安定性制御とNOTCH3転写促進により平滑筋増殖と血管リモデリングを促進します。KLF5薬理学的阻害は低酸素SMCモデルでPHを軽減しました。

主要発見

• PH肺血管でSET1/MLL群のうちASH2Lのみが差次的に低下し、肺動脈での低下は重症度と相関しました。
• ASH2L欠損は平滑筋増殖と血管リモデリングを促進し、回復はこれらを改善しました。
• 機序として、ASH2LはKLF5・FBXW7複合体を形成してKLF5分解を促進し、ASH2L欠損下ではKLF5のNOTCH3プロモーターへのリクルートとNOTCH3発現が増強されました。
• KLF5薬理学的阻害は低酸素SMC特異的モデルのPHを軽減しました。

臨床的意義

KLF5阻害やASH2L機能回復は肺高血圧の新規治療戦略となり得ます。ASH2L/KLF5/NOTCH3に基づくバイオマーカーは層別化に有用です。

限界

• 臨床応用は未確立であり、KLF5やASH2L標的治療の安全性・有効性は不明。
• 検体数やin vivo効果の定量的詳細は抄録からは読み取れません。

今後の方向性

KLF5/NOTCH3軸阻害薬やASH2Lアクチベーターの前臨床評価と、患者層別化に向けたバイオマーカー開発が求められます。