敗血症におけるカテプシンKによるアンジオポエチン2切断は有害なTie2拮抗断片を生じる

概要

炎症によりカテプシンKがアンジオポエチン2を25/50 kDa断片へ切断しTie2拮抗化、敗血症で内皮不安定化を惹起する。オダナカチブによる阻害でマウス生存率は改善し、ヒト敗血症ではANGPT2断片が増加し不良転帰と関連した。

主要発見

• マクロファージ刺激下で内皮細胞から分泌されたANGPT2は75 kDa全長の減少と25/50 kDa C末端断片の出現を示した。
• カテプシンKはANGPT2断片生成に必須かつ十分であり、断片はTie2に結合し拮抗した。
• オダナカチブはマウス敗血症の生存を改善し、この効果は全長ANGPT2に依存し、cANGPT225で相殺された。
• 敗血症患者では循環ANGPT2断片が蓄積し、不良転帰と関連した。

臨床的意義

敗血症におけるTie2シグナル安定化のためカテプシンK阻害（例：オダナカチブ）が候補となる。循環ANGPT2断片はリスク層別化や治療選択の指標となり得る。炎症性ショックに対するANGPT2–Tie2軸標的治療の臨床試験設計に資する。

限界

• ヒトデータは観察研究であり、カテプシンK阻害の臨床的有効性は未確立
• 敗血症におけるオダナカチブの安全性・用量は専用試験が必要

今後の方向性

ANGPT2断片モニタリングを伴うカテプシンK阻害薬の前向き臨床試験、断片定量アッセイの実装と患者層別化戦略の開発。