MUC5ACフィラメントが呼吸器および腸管ムチンの構造的多様化を解明する

概要

MUC5ACのN末端領域の高分解能構造は、MUC2やVWFとは異なるヘリカルフィラメントを示し、配列変化が高次ポリマー形成をどのように規定するかを説明します。本研究は保存された重合機構を明確化し、呼吸器ムチンにおける疾患関連変異部位の可視化を可能にしました。

主要発見

• MUC5ACの大きなN末端領域のヘリカルフィラメント構造を決定した。
• MUC5ACフィラメントはMUC2やVWFの集合様式と異なるが、非共有結合がジスルフィド架橋を導く保存機構を支持する。
• 局所的な配列差がドメイン折り畳みを保ったまま高次集合を大きく変える。
• 構造マップによりMUC5ACのヒト多様性や疾患関連変異部位の可視化が可能となった。

臨床的意義

臨床前ながら、構造知見はムコライティクスやポリマー改変療法の合理的設計に寄与し、粘液物性に影響するヒト変異の解釈にも資すると考えられます。

限界

• 完全長・完全糖修飾ムチンではなくN末端片の構造に限られる。
• 生体内での機能検証や疾患表現型との直接的関連付けは未実施。

今後の方向性

完全長ムチンや混合集合体（MUC5AC/MUC5B）への構造解析拡張、レオロジー・in vivoモデルとの統合、集合制御分子（低分子・ペプチド）の検証が望まれます。