SMARCA4は誘導性BRD4ゲノム再配置を制御し、上皮損傷修復における内在性免疫と可塑性を結び付ける

概要

RSV感染基底上皮でのCUT&RUNにより、SMARCA4がBRD4を間葉系関連遺伝子体から、サイトカイン・接着・抗ウイルスプログラムや免疫関連lncRNAを制御する開いたクロマチンおよびスーパ―エンハンサーへ再配置させることを示しました。SMARCA4欠損ではBRD4占有とヌクレオソームフリー領域境界が減少し、SWI/SNF ATPアーゼがエンハンサーの開放性維持と内在性抗ウイルス免疫・上皮可塑性の連結に関与することが示唆されました。

主要発見

• RSV複製は、誘導性サイトカイン・接着・抗ウイルス遺伝子上流の開いたクロマチンへBRD4ピークを2339箇所再配置した。
• RSVは免疫関連lncRNAを制御するスーパ―エンハンサーへBRD4を再分布させ、SMARCA4ノックダウンで739ピークのBRD4占有が減少した。
• SMARCA4はスーパ―エンハンサーのヌクレオソームフリー領域境界を維持し、IRF1自己調節に重要なlncRNAを制御して、内在性免疫と上皮可塑性を連結する。

臨床的意義

臨床前段階ながら、SMARCA4-BRD4エンハンサー動態や下流の免疫関連lncRNAを標的化することで、重症RSV感染や気道傷害における上皮修復と抗ウイルス応答の調整が期待されます。

限界

• 主にin vitroの基底上皮モデルに基づく結果であり、in vivo検証は限定的である。
• 個別lncRNAやエンハンサーの機能救済や治療的介入の検証は行われていない。

今後の方向性

in vivoでエンハンサー–lncRNA–免疫回路を検証し、創薬可能な結節点（BRD4/SMARCA4相互作用など）を同定、これらの経路調節がRSVや他の上皮傷害の転帰を改善するか検証する。