転写抑制因子Capicuaは細胞内在性インターフェロン応答のゲートキーパーである

概要

進化的に保存されたCIC–ATXN1L転写抑制複合体はIFN/ISGプロモーター近傍の8塩基モチーフに結合して恒常状態での過剰活性化を防ぎ、呼吸器ウイルス感染時にはMAPKシグナルにより分解され、強力なIFN/ISG誘導が可能となります。抗ウイルス防御と免疫病態の均衡をとる“ゲート”機構を提示しました。

主要発見

• CIC–ATXN1L抑制複合体はIFN/ISGプロモーター近傍の8塩基モチーフに結合し、ヒトとマウスで恒常状態の炎症遺伝子発現を抑制する。
• 呼吸器ウイルス感染によりMAPKシグナルが活性化し、CIC–ATXN1Lが迅速に分解され、IFN/ISG誘導が解放される。
• IFN/ISG制御の保存的な恒常性ゲート機構を提示し、治療的活用可能性を示す。

臨床的意義

MAPK–CIC–ATXN1L軸の治療的制御により、感染初期の抗ウイルス応答を高める、あるいは慢性的なIFN依存性炎症を抑えるなど、IFNトーンの微調整が可能となります。

限界

• MAPK–CIC調節によるIFN制御の臨床応用と安全性は今後の検証が必要。
• 多様な呼吸器ウイルス・組織環境での一般化にはさらなる検討が必要。

今後の方向性

ヒト気道・肺胞細胞でのCIC–ATXN1L動態の組織特異性を解明し、IFN応答を較正する低分子制御薬を感染症やIFN異常症で検証する。