コロナウイルスNsp1による宿主mRNA分解は翻訳阻害作用とは独立している

概要

無細胞系により、SARS-CoV-2 Nsp1はリボソーム結合のみで翻訳と独立に宿主mRNA分解を引き起こす一方、MERS-CoV Nsp1は分解を伴わない翻訳阻害にとどまることが示された。ウイルスmRNAはNsp1による分解を回避するよう共進化しており、宿主シャットオフ阻害の治療標的化の可能性が示された。

主要発見

• SARS-CoV-2のNsp1は翻訳やリボソーム衝突と独立に、リボソーム結合を介して宿主mRNA分解を誘導する。
• MERS-CoVのNsp1は翻訳を抑制するがmRNA分解は誘導せず、機構的分岐が示された。
• SARS-CoV-2、MERS-CoV、Bat-Hpにおいて、ウイルスmRNAはNsp1依存の分解を回避するよう共進化している。

臨床的意義

Nsp1-リボソーム相互作用を阻害する治療薬は、免疫認識に必要なウイルス抗原翻訳を損なわずに宿主mRNA分解を防ぎうるため、疾患重症化の抑制に寄与し得る。

限界

• in vivo感染モデルや臨床的相関がない
• リボソーム結合による分解誘導の詳細な構造決定因子は未解明

今後の方向性

Nsp1による分解誘導の構造界面を特定し、低分子や生物製剤の阻害薬を開発。コロナウイルス感染動物モデルで宿主保護戦略を評価する。