ウイルスエスケープに強い広域中和を目指した臨床抗体の事前最適化

概要

深層変異スキャンと反復的な計算設計により、AZD3152を改変して3152-1142を創出し、XBB.1.5+F456Lを含む現在および将来想定変異株に対する中和能を回復・拡大した。構造ベース設計・機械学習・実験検証を統合した汎用的な事前最適化戦略であり、将来のウイルスエスケープを緩和し得る。

主要発見

• 深層変異スキャンによりスパイクF456とD420がAZD3152の脆弱部位であることを特定。
• 構造・機械学習ガイドの2段階最適化で、XBB.1.5+F456Lに約100倍の力価改善を示し、24変異株で活性を維持する3152-1142を創製。
• DMSで3152-1142に新たな感受性ホットスポットがないことを確認し、将来エスケープへの堅牢性が示唆された。
• 20の将来想定エスケープ変異に対しても共最適化し、事前対策の戦略性を実証。

臨床的意義

新興変異株に対する力価維持とエスケープ抑制により、免疫不全患者向け次世代モノクローナル抗体予防の設計に資する。DMSとAIに基づく更新を規制・臨床開発に組み込む根拠となる。

限界

• 主にin vitro中和評価であり、in vivo有効性や臨床転帰は未検証
• 再設計抗体の薬物動態・免疫原性・製造適合性が未報告

今後の方向性

事前最適化を臨床グレード候補へ展開し、in vivo有効性・安全性を検証。他の呼吸器病原体やポリクローナル抗体カクテルへの応用も探る。