脂質ミセル封入ネクロプトーシス阻害薬による肺胞上皮細胞標的化で急性肺障害を緩和

概要

本研究は、RIPK1/RIPK3/MLKL依存のネクロプトーシスがALI進展を駆動し、TLR4経路におけるMYD88/TRIFの関与を示した。II型肺胞上皮細胞に送達される脂質ミセル封入MLKL阻害薬は、ネクロプトーシスを選択的に抑制し、マウスALIで上皮傷害と炎症を軽減した。ARDSに対する精密ナノ治療の可能性を提示する。

主要発見

• RIPK1/RIPK3/MLKL複合体を介するネクロプトーシスがALI進展を媒介した。
• MYD88およびTRIF依存のTLR4シグナルがALIにおけるネクロプトーシス活性化に関与した。
• II型肺胞上皮細胞に標的化した脂質ミセル封入MLKL阻害薬が上皮傷害と炎症を軽減し、マウスALIを緩和した。

臨床的意義

ヒトでの検証が得られれば、肺胞上皮へ送達するMLKL阻害は、肺保護的換気や抗炎症治療を補完する経路特異的細胞保護療法となりうる。

限界

• マウスALIモデルでの前臨床結果であり、ヒトへの翻訳性は未検証。
• 反復投与時の薬物動態・体内分布・安全性が十分に示されていない。

今後の方向性

大型動物ALI/ARDSモデルでの安全性・用量・有効性評価、ヒトにおけるネクロプトーシス活性バイオマーカーの開発、MLKL標的治療の早期臨床試験設計が必要。