ICOS陽性CD4+T細胞は抗PD-1療法誘発性肺病態への高い感受性を規定する

概要

腫瘍保有高齢マウスでは、抗PD-(L)1療法によりICOS陽性CD4+T細胞が活性化し、胚中心B細胞応答を介してirAE様の肺障害を惹起した。ICOS–ICOSL遮断で障害は軽減し、局所IL-21で再誘導された。養子移入と単一細胞解析から、高齢宿主環境と病的CD4+T細胞の双方が必要と示された。患者でもCD4+T細胞のICOS上昇が後のirAE発症と相関した。

主要発見

• 抗PD-(L)1療法は若年ではなく高齢マウス肺で、ICOS陽性CD4+T細胞の活性化、T/B細胞の異所性浸潤、抗体沈着を誘導した。
• ICOS–ICOSL遮断は胚中心B細胞分化と肺障害を抑制し、局所IL-21投与でこの保護効果は打ち消された。
• 養子移入により、病的な高齢肺CD4+T細胞と高齢宿主環境の両方がirAE様応答に必須であることが示された。
• がん患者では、CD4+T細胞のICOS発現上昇が後のirAE発症と関連した。

臨床的意義

抗PD-1療法中の患者、とくに高齢者では、CD4+T細胞のICOS発現モニタリングが肺irAEの予測に有用となり得る。治療的には、ICOS–ICOSL経路や下流のIL-21シグナルを標的化することで、抗腫瘍免疫を広範に抑制せずに肺毒性を軽減できる可能性がある。

限界

• 主にマウスの前臨床データであり、腫瘍種やヒトの多様性への一般化には今後の検証が必要である。
• 患者におけるICOS関連解析の規模・タイミング・交絡の詳細は抄録上は限られている。

今後の方向性

ICOS陽性CD4+T細胞の予測バイオマーカーとしての前向き検証、およびICOS–ICOSLやIL-21経路の介入による肺irAE予防・管理の臨床試験（年齢層別化を含む）が望まれる。