結核菌におけるボルテゾミブ誘導Clpシャペロン‐プロテアーゼ系活性化の構造的洞察

概要

クライオEMにより、ボルテゾミブの非化学量論的結合が結核菌ClpP1P2を活性化し、ClpC1/ClpXのリクルートを促進、基質チャネルのゲーティング機構を明らかにしました。臨床使用薬を既知のTB標的の制御に結び付ける知見です。

主要発見

• ボルテゾミブ結合状態の結核菌ClpP1P2、ClpC1P1P2、ClpXP1P2の複数コンフォメーション構造を決定した。
• ボルテゾミブの非化学量論的な直鎖結合がClpP1P2を活性化し、ClpC1/ClpXのリクルートとホロ酵素形成を促進した。
• ClpXのpore-2ループとClpP2のN末端に関わる特異的な基質チャネル・ゲーティング機構を同定した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、ClpP1P2やClpC1/ClpX界面・活性化状態を創薬可能部位として優先付けし、ボルテゾミブの宿主毒性に留意しつつTB選択的アナログ探索を方向付けます。

限界

• in vivo有効性データのない前臨床の構造・生化学研究である
• ボルテゾミブの毒性により、TB選択的誘導体の開発が必要

今後の方向性

結合様式に基づくTB選択的Clpモジュレーターの設計、感染モデルでの有効性・安全性検証、耐性リスクや併用療法の検討が必要です。