マウスにおける睡眠時呼吸障害治療のためのメラノコルチン4受容体標的化

概要

肥満マウスにおいてMC4R作動薬セトメラノチドは分時換気量と高CO2換気応答を増強し、睡眠時無呼吸を消失させた。機序的には、傍顔面のMC4R陽性ニューロンが効果を媒介し、化学遺伝学的活性化でHCVRが増強、同ニューロン除去で薬効は消失した。

主要発見

• セトメラノチドは睡眠/覚醒全体で分時換気量を増やし、高CO2換気応答を増強した。
• セトメラノチド治療により睡眠時無呼吸が消失した。
• 効果は傍顔面のMC4R陽性ニューロンに依存し、化学遺伝学的刺激でHCVRが増強、カスパーゼ除去で薬効は消失した。
• 傍顔面MC4R陽性ニューロンはC3–C4の呼吸プレモーターニューロンへ投射した。

臨床的意義

MC4R作動薬（例：セトメラノチド）はCO2化学受容反射を高め、特に肥満関連の睡眠時呼吸障害に対する再開発候補となる。ヒト試験の実施が前提だが、選択患者でCPAPの代替/補完療法となり得る。

限界

• 前臨床（マウス）研究であり、ヒトへの翻訳性や至適用量・安全性は未検証
• 単一薬剤に焦点を当てており、クラス効果や長期成績は評価されていない

今後の方向性

肥満関連SDB/OSAでMC4R作動薬を検証する早期臨床試験（HCVRや無呼吸低呼吸指数などの生理指標と安全性）と、ヒトにおける相同傍顔面回路のマッピングが必要。