上皮細胞YAP-TEAD/LOXシグナルの阻害は前臨床モデルにおいて肺線維化を軽減する

概要

線維化したⅡ型肺胞上皮細胞はYAP誘導性LOXを介して基質産生と架橋を駆動する。ベルテポルフィンによるYAP阻害はマウス線維化モデルおよびヒトex vivo組織で上皮の再プログラム化とLOX発現を可逆化し、上皮YAP-TEAD/LOXを創薬標的として提示する。

主要発見

• 線維化したⅡ型肺胞上皮細胞はYAPを介してLOXを上昇させ、細胞外基質の架橋を増強する。
• ベルテポルフィンによるYAP阻害はin vivoおよびヒトex vivoで上皮再プログラム化を可逆化し、LOX発現を低下させる。
• 上皮YAP-TEAD/LOXシグナルをIPFの治療標的軸として特定した。

臨床的意義

IPFにおける疾患修飾療法として、Ⅱ型肺胞上皮を標的としたYAP-TEAD/LOX阻害（ベルテポルフィンのリポジショニングを含む）の開発を後押しする。

限界

• IPF患者での臨床有効性データがなく、前臨床段階に留まる。
• ベルテポルフィンのオフターゲット／光力学的影響について臨床での慎重な評価が必要。

今後の方向性

ベルテポルフィンまたは選択的YAP-TEAD/LOX阻害薬のIPF第1/2相試験、上皮YAP/LOXシグネチャを用いたバイオマーカー開発、安全性プロファイリング。