リンパ脈管筋腫症におけるmTOR異常はIL-6と傍分泌的AT2細胞老化を誘導し肺修復を阻害する

概要

ヒトLAM肺、オルガノイド、肺切片、トランスジェニックマウスを用いた解析により、LAM細胞由来IL-6がAT2細胞でエンドセリン-1（Edn1）とFoxO1核内滞在を誘導し、老化と上皮修復障害を引き起こすことが示された。ラパマイシンおよびIL-6受容体阻害薬（トシリズマブ）はAT2老化を低減し修復を改善し、併用療法の可能性を示唆する。

主要発見

• 老化マーカー（p21、p16、SenMayo）はLAM肺で上昇し、肺胞II型（AT2）細胞に共局在した。
• LAMモデルではin vitro/in vivoでmTOR依存的AT2老化が誘導され、LAM細胞由来IL-6がAT2のp16/p21誘導と上皮創傷治癒障害を引き起こし、肺機能と関連した。
• ラパマイシンとトシリズマブはAT2のp21蓄積を低減し、IL-6受容体阻害は上皮修復を改善した。IL-6–Edn1–FoxO1軸が治療標的として示唆された。

臨床的意義

LAMにおける肺障害抑制と肺胞修復維持のため、mTOR阻害とIL-6受容体阻害の併用療法の臨床試験を後押しし、AT2細胞のp16/p21を反応性バイオマーカーとして用いる根拠を与える。

限界

• 前臨床研究であり、患者におけるランダム化臨床転帰データがない
• ヒト組織の由来やLAM病変の異質性によるばらつきの可能性

今後の方向性

AT2のp16/p21やEdn1/FoxO1シグナルを機序バイオマーカーとして組み込み、肺修復指標を主要評価項目とする、mTOR阻害薬とIL-6受容体阻害薬の併用第2相試験の実施。