コロナウイルスの校正エキソリボヌクレアーゼの構造的・触媒的多様性

概要

クライオEMと生化学解析により、MERS-CoVのExoNはSARS-CoV-2のExoNより触媒活性が低いことが示された。サルベコ亜属以外で初のExoN構造から、3’端ヌクレオチド切除を規定する保存的決定因子が明らかとなり、コロナウイルスのRNA校正と免疫回避機構の理解が進んだ。

主要発見

• 生化学試験でMERS-CoVのExoNはSARS-CoV-2より顕著に低い触媒活性を示した。
• サルベコ以外で初となるMERS-CoV ExoN–RNA複合体のクライオEM構造により、活性差の分子基盤が明らかになった。
• 3’末端ヌクレオチド切除を担う保存的構造決定因子を同定し、校正・免疫回避機構を説明した。

臨床的意義

ExoNの標的化やExoN切除を回避するヌクレオシド（酸）類の最適化により、広範なコロナウイルスに対する治療持続性の向上が期待できる。

限界

• 所見はin vitroの構造・生化学系に基づき、適応度への影響のin vivo検証は未実施
• 比較は代表的2種に限定され、さらなる系統の拡張が必要

今後の方向性

ExoN阻害薬や切除耐性アナログを各系統のコロナウイルスで検討し、突然変異率・病原性・耐性へのin vivo影響を評価する。