コロナウイルス感染における宿主因子HGSとウイルスメンブレン蛋白の相互作用を標的化する

概要

全ゲノムCRISPRiにより、HGSがM蛋白と直接結合しERGIC輸送を介してコロナウイルス組立に必須であることが判明しました。HGSを標的とするペプチドとリボフラビン四酪酸エステルは相互作用を阻害し、粒子組立をブロックしてin vitro/in vivoで広域抗コロナ活性を示しました。

主要発見

• HGSはコロナウイルスM蛋白に直接結合してERGIC輸送と粒子組立を促進し、HGS欠損ではMが小胞体に滞留して組立が阻害される。
• M由来ペプチドおよびリボフラビン四酪酸エステルはHGSに結合し、HGS–M相互作用を撹乱して粒子組立を阻止する。
• HGS標的化薬剤はin vitro/in vivoで広域な抗コロナウイルス活性を示した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、HGS標的化はウイルス蛋白阻害薬より耐性化しにくい広域治療薬につながる可能性があります。リボフラビン四酪酸エステルは薬物動態・毒性評価と早期臨床試験の検討に値します。

限界

• 前臨床段階であり、ヒトでの安全性・薬物動態・至適用量は不明
• 宿主標的化に伴うオンターゲット毒性の可能性やRTBのオフターゲット作用の評価が必要

今後の方向性

RTBおよびペプチド阻害薬のADME/毒性試験を進め、疾患関連動物モデルでの有効性を検証し、耐性低減を目的とした直接作用型抗ウイルス薬との併用も探索する。