乳酸依存的ATP6V1B2ラクトイル化はリソソーム機能障害を介してミトコンドリアROS依存性パイロトーシスを惹起し喘息炎症を誘導する

概要

ラクトイルオミクスとヒト気管支上皮細胞を用い、ATP6V1B2のK108/K109ラクトイル化がV型ATPアーゼの解離とライソソームアルカリ化を引き起こし、カテプシンB漏出からミトコンドリアROSを介したCaspase‑8/3/GSDME依存性パイロトーシスを誘導する代謝スイッチであることを示しました。AAVで導入したラクトイル化欠損変異体（2KR）はこのカスケードを遮断し、in vivoで気道炎症を軽減しました。

主要発見

• 定量ラクトイルオミクスにより、ダニ誘発喘息でATP6V1B2のK108/K109ラクトイル化が中核修飾として同定された。
• ATP6V1B2ラクトイル化はV1–V0複合体の解離を引き起こし、ライソソームのアルカリ化と膜透過化を誘発した。
• LMPはカテプシンBを介したミトコンドリアROSバーストを惹起し、非典型Caspase‑8/3/GSDME依存性パイロトーシスを開始した。
• AAV導入のラクトイル化欠損ATP6V1B2（2KR）変異体は、気道炎症、Th2サイトカイン、組織パイロトーシスをin vivoで低減した。
• ヒト一次気管支上皮細胞で、ダニ抗原およびl-乳酸刺激によりATP6V1B2ラクトイル化が検証された。

臨床的意義

前臨床段階ではあるものの、ATP6V1B2ラクトイル化や下流のLMP–ROS–GSDME軸を標的化することで、代謝異常を伴う重症喘息に対する新規抗炎症戦略となる可能性があります。

限界

• 臨床アウトカムを伴うヒトデータがない前臨床研究である
• 喘息エンドタイプの不均一性により一般化に制限があり、AAVやラクトイル化介入のオフターゲット影響の評価が必要

今後の方向性

患者気道検体でのATP6V1B2ラクトイル化のバイオマーカー妥当性を検証し、ラクトイル化阻害の低分子/抗体治療薬を開発、橋渡しモデルで有効性と安全性を評価して早期臨床試験へ進める。