リン酸グリセリン酸デヒドロゲナーゼ依存のセリン再プログラム化はマウス緑膿菌肺炎におけるマクロファージ過剰炎症を増悪させる

概要

マウス緑膿菌肺炎で、PHGDHに依存したセリン合成がワンカーボン代謝を介してH3K27me3–DUSP4相互作用とERK1/2活性化を強め、マクロファージ炎症を増幅することが示された。骨髄系特異的PHGDH欠損、薬理学的阻害、L-セリン制限食のいずれも肺傷害と菌量を減らし生存率を改善した。

主要発見

• PHGDHの遺伝学的・薬理学的阻害により、マクロファージの過剰活性化と炎症性サイトカイン産生が抑制された。
• 骨髄系特異的PHGDH欠損はマウス緑膿菌肺炎で生存率を改善し、肺傷害と菌量を低減した。
• L-セリン制限食は感染マウスの予後を改善した。
• 機序として、PHGDH依存のL-セリン合成がワンカーボン代謝を促進し、H3K27me3–DUSP4相互作用を強化してERK1/2リン酸化を高め、炎症を増幅する。

臨床的意義

PHGDHおよびセリン代謝は、重症緑膿菌肺炎での有害な炎症を減弱させる宿主標的治療となり得、抗菌薬治療の補助としての応用可能性がある。

限界

• 前臨床（マウス・細胞）研究であり、ヒトへの外的妥当性は未確立
• 薬理学的阻害剤のオフターゲット効果が十分に解明されていない
• 他の病原体や感染状況への一般化は検証されていない

今後の方向性

PHGDH/セリン経路阻害薬や食事介入をトランスレーショナルモデルおよび初期臨床試験で評価し、ヒトマクロファージや患者検体で機序を検証、抗菌薬との相乗効果も検討する。