GPR183による代謝シグナル感知は単球の肺マクロファージニッチ占有を促進する

概要

枯渇モデルと単一細胞トランスクリプトーム解析により、線維芽細胞由来の7α,25-ジヒドロキシコレステロールが流入単球上のGPR183に作用し、空いた肺マクロファージニッチへの位置付けと間質マクロファージへの分化を促進することが示されました。GPR183欠損は分化を障害し、オキシステロールが常在マクロファージ発生の指示シグナルであることが確立されました。

主要発見

• 間質マクロファージ（胚由来の肺胞マクロファージではない）がGPR183を発現する。
• ニッチ枯渇後、新規流入の単球由来マクロファージは分化過程でGPR183をアップレギュレートする。
• 空のニッチで線維芽細胞が7α,25-ジヒドロキシコレステロールを供給し、GPR183を介して単球からマクロファージへの分化を指示する。
• GPR183欠損は肺マクロファージの分化不全とニッチ占有障害を引き起こす。

臨床的意義

オキシステロール−GPR183シグナルの治療的調節により、肺障害・線維化・感染で有益なマクロファージの再構築を促進したり、慢性肺疾患での不適応なマクロファージ分化を抑制できる可能性があります。

限界

• 前臨床モデルでありヒト治療への直接的外挿に限界がある
• GPR183調節の薬理介入が疾患モデルで検証されていない

今後の方向性

GPR183作動薬／拮抗薬の肺障害・感染・線維化モデルでの評価、ヒト肺疾患におけるオキシステロール勾配の可視化、GPR183活性のトランスレーショナルバイオマーカーの検討が望まれます。