DOT1LはH3K79メチル化を介して内皮-間葉転換と線維性血管リモデリングを駆動する

概要

本機序研究は、DOT1LによるH3K79メチル化がEndoMTと肺線維化の中核的エピジェネティックドライバーであることを示しました。TGFβ–SMAD2がDOT1Lを誘導し、線維化関連遺伝子でH3K79me2を増加させ、内皮特異的Dot1L欠損はマウスのブレオマイシン肺線維症を軽減しました。

主要発見

• 内皮細胞でTGFβ刺激によりDOT1LとH3K79me2がEndoMT過程で増加した。
• SMAD2がDOT1Lプロモーターに直接結合し、線維化関連遺伝子座でのH3K79me2沈着を促進した。
• 内皮特異的Dot1L欠損はブレオマイシン誘発肺線維症における線維性リモデリングとコラーゲン沈着を低下させた。

臨床的意義

前臨床段階ながら、DOT1L阻害は特発性肺線維症等における新規抗線維化戦略となり得、EndoMTを標的としたバイオマーカー駆動の臨床試験設計に資する可能性があります。

限界

• サンプルサイズや定量的効果量が抄録内に明記されていない
• DOT1L阻害のヒト疾患への翻訳可能性とオンターゲット安全性は未確立

今後の方向性

選択的DOT1L阻害薬の開発、EndoMTに基づくターゲットエンゲージメント指標の確立、TGFβ/SMAD調節薬との併用を前臨床線維症モデルおよび早期臨床試験で検証する。