レグメインはmTORC1/STAT1介在性M1マクロファージ極性化を抑制してサルコイドーシスの肉芽腫形成を抑える

概要

レグメインはサルコイド様肉芽腫で上昇し、インテグリンαvβ3依存的にmTORC1/STAT1シグナルを抑制してM1極性化を制御します。Lgmnプラスミドを搭載した脂質ナノ粒子の気管内投与は2つのマウスモデルで肉芽腫負荷を軽減し、LGMN補充療法の可能性を示しました。

主要発見

• サルコイド様肉芽腫内のマクロファージでLGMN発現が増加した。
• Lgmn欠損はP. acnes誘発マウスでM1極性化を高め、肉芽腫性炎症を悪化させた。
• LGMNはインテグリンαvβ3に結合してmTORC1/STAT1シグナルを抑制し、気管内LNP-Lgmn療法は肉芽腫形成を低減した。

臨床的意義

気道投与の遺伝子補充を含むLGMNベース治療は難治性サルコイドーシスの選択肢となり得ます。M1極性化やmTORC1/STAT1活性のバイオマーカーが患者選択に有用となる可能性があります。

限界

• ヒト検体での検証や気道遺伝子デリバリーの安全性・薬物動態は未検討
• LNP遺伝子発現の用量反応性と持続性の定量評価が必要

今後の方向性

LGMN補充療法を大動物安全性試験へ進め、小分子やペプチド作動薬を探索し、マクロファージ極性化の診断補助ツールを開発してサルコイドーシス患者の層別化を図る。