FOXA1が介在する気道上皮CEPT1欠損は小胞体ストレス—ミトコンドリア障害軸を介して喘息を惹起する

概要

本研究は、喘息上皮でのCEPT1低下がリン脂質不均衡を介して3系統のERストレス経路を活性化し、ER Ca2+恒常性破綻とミトコンドリア機能障害を惹起することを示した。脂質代謝と上皮ストレス応答を結ぶFOXA1–CEPT1軸を提示し、膜リン脂質回復による治療標的の可能性を示唆する。

主要発見

• リン脂質合成の鍵酵素CEPT1は喘息気道上皮で有意に低下している。
• CEPT1欠損はPC/PE低下と脂質不均衡を生じ、ERストレス3経路を活性化し、ER Ca2+恒常性を破綻させる。
• ミトコンドリア機能障害がERストレスに随伴し、上皮代謝異常が喘息病態に結びつく。
• FOXA1がCEPT1制御に関与し、FOXA1–CEPT1の機序軸が形成される。

臨床的意義

ホスファチジルコリン恒常性の回復やCEPT1の増強、ERストレス／ミトコンドリア保護を標的とする治療は、上皮障害や気道過敏性の低減に寄与し得る。CEPT1発現は層別化指標となる可能性がある。

限界

• 前臨床機序中心であり、ヒト組織・臨床コホートでの因果検証は今後の課題
• CEPT1機能回復や脂質補正の治療的可逆性と安全性は未確立

今後の方向性

トランスレーショナルモデルでのCEPT1回復やホスファチジルコリン補充の検証、ERストレス／ミトコンドリア保護薬の評価、縦断コホートでのCEPT1バイオマーカー検証が望まれる。